Alien Syndrome es un juego de disparos de arriba hacia abajo inspirado en el juego de acción original Alien Syndrome de Sega . La historia del juego tiene lugar miles de años en el futuro; en este momento, la humanidad ha explorado muchas partes de la galaxia y ha establecido numerosas colonias. Una de esas colonias, Seti-Alpha 5 (SAT5), ha dejado de comunicarse por alguna razón y es su trabajo dirigirse a SAT5 e investigar qué salió mal. Al llegar, te encuentras con el síndrome alienígena, una fuerza que puede transformar al hombre y la máquina en alienígenas mortales. Estos eventos tienen lugar aproximadamente 100 años después de los del síndrome alienígena original .
Cuando comienza el juego, puede seleccionar uno de varios personajes, así como elegir una especialidad de personaje (como experto en demoliciones, firebug, sello, tanque y francotirador). La especialidad que selecciones determinará las estadísticas iniciales de tu personaje; a medida que juegas, ganas niveles que te proporcionan puntos para asignar a mejorar tus estadísticas. Las estadísticas de los personajes ayudan a determinar la precisión de tus personajes en ataques a distancia o cercanos, velocidad, poder de curación, resistencia al fuego/radiación, fuerza de la armadura, etc.
Similar al juego original, la acción se ve de arriba hacia abajo. Deberá explorar los numerosos pasillos y habitaciones que se encuentran en SAT5 y eliminar a los numerosos invasores alienígenas que se encuentran allí. A menudo se le proporcionan objetivos de misión que deben completarse. Se pueden encontrar armas adicionales, municiones y otros artículos útiles a lo largo de los niveles. Tu personaje tiene una cantidad limitada de energía, y si se pierde toda la energía, deberás comenzar de nuevo en el último punto de control cruzado.