En BioShock Infinite, el jugador se convierte en el detective Booker DeWitt, quien se ve obligado a encontrar a la joven Elizabeth para saldar sus deudas. Ella se encuentra cautiva en la ciudad flotante de Columbia, en una versión alternativa de 1912. Durante sus viajes, Booker se topa con diferentes facciones dentro de la ciudad que luchan entre sí. Los Fundadores quieren que Columbia siga siendo una ciudad solo para estadounidenses puros, mientras que la Vox Populi cree que la ciudad debería estar disponible para todos. El escenario se basa en la idea del excepcionalismo, con una fuerte doctrina religiosa y un racismo manifiesto. Elizabeth es una pieza clave en este conflicto y tiene un origen misterioso, incluyendo sus poderes para causar desgarros en el espacio-tiempo, exponiendo universos paralelos. Booker y Elizabeth permanecen juntos la mayor parte del juego y ella actúa por su cuenta. No necesita defensa, lanza munición y monedas de águila plateada a Booker y se le puede pedir que abra cerraduras. Son perseguidos por el líder espiritual Comstock y sus tropas, junto con el gigantesco Pájaro Cantor mecánico.
El juego utiliza estilos y mecánicas de juego similares a los de anteriores BioShock. Los vigores otorgan al jugador superpoderes para realizar diversas acciones, como enviar una bandada de cuervos a picotear enemigos o encantarlos para que te defiendan. Otra forma de posesión es apoderarse de humanos o máquinas y convertirlos temporalmente en aliados. Una vez que el efecto desaparece, los humanos poseídos se suicidan. La mayoría de los vigores tienen múltiples usos, ya sea como ataque directo o como una trampa mucho más poderosa a la espera de ser activada. Booker también puede mejorarse mediante cuatro tipos de equipo con bonificaciones permanentes similares a los tónicos genéticos de los juegos anteriores. Se pueden equipar diferentes tipos según la situación. La típica gama de armas de los FPS se encuentra a lo largo del juego, como pistolas, escopetas y rifles. Una de las armas más destacadas es el Gancho Celestial, que puede usarse como arma cuerpo a cuerpo para abatir a un enemigo. Se puede canjear dinero en máquinas expendedoras por mejoras y consumibles. Los objetos se encuentran saqueando barriles, escritorios y enemigos. Los vigores solo se pueden ejecutar cuando se ha recolectado suficiente sal. Las tres barras principales visibles en pantalla (salud, sal y escudo) se pueden ampliar localizando y usando infusiones. La historia también se desarrolla mediante voxófonos (registros de audio) y kinetoscopios (proyectores de películas) opcionales.
