Marvel Ultimate Alliance 2 continúa el caos de cuatro jugadores del anterior Marvel Ultimate Alliance y, antes de eso, la serie X-Men Legends. Se basa en las historias de Secret War y Civil War de los cómics. Después de que Nick Fury lidera un asalto de superhéroes no autorizado en Latveria y una pelea que sale mal mata a cientos de civiles en Connecticut, el gobierno aprueba la ley de registro de superhumanos, que requiere que todas las personas con superpoderes revelen sus identidades al gobierno. En un momento de la historia, debes elegir el lado pro o anti registro y ciertos héroes siempre estarán de un lado u otro, bloqueándolos si eliges el otro camino. El juego después de este punto cambia según la historia que elijas.
Empiezas con un puñado de personajes y puedes desbloquear más completando misiones adicionales del simulador, que te darán una tarea especial como hacer explotar autos. Hay cuatro héroes activos en todo momento durante el juego, a menos que sean eliminados. Cada personaje tiene un medidor de salud y un medidor de resistencia. Puede usar los puntos de acceso de SHIELD, generalmente al principio y en la mitad de cada nivel, para cambiar de personaje. El medidor de resistencia se recarga solo y controla el uso de poderes. Cada héroe tiene un salto (que también se puede usar para hacer un doble salto, volar o lanzar una telaraña, según el personaje), agarre, golpe rápido y golpe potente. Estos se pueden usar en combinación para hacer cosas como ataques de salto, recoger a un enemigo, luego golpearlo, etc. Combinarlos con un botón modificador te permite usar poderes. Cada héroe tiene una amplia variedad de poderes. Subir de nivel te da puntos para gastar en mejorar los poderes. Puede reasignar los puntos y cambiar qué poderes están activos en cualquier momento.
Derrotar enemigos y aplastar elementos del entorno te da recargas de salud y puntos que se pueden gastar para mejorar las estadísticas de cada héroe. También hay artículos que puedes llevar que te darán bonificaciones de estadísticas como mayor HP o una bonificación a un tipo específico de daño.
El gran cambio con respecto al juego anterior es la adición de fusiones, que son ataques en equipo de dos personajes. Esto es controlado por un medidor de cuatro estrellas. Lo llenas derrotando a los enemigos o encontrando un elemento que llene instantáneamente todo el medidor. Puedes gastar una estrella para revivir a un compañero de equipo caído o las cuatro para realizar un ataque de fusión. Cualquier combinación posible de dos personajes tiene su propia fusión única. Hay tres tipos básicos:
Hay fusiones dirigidas, como hacer que las Cosas arrojen al Sr. Fantástico a alguien. Estos hacen mucho daño a un solo objetivo y son buenos para usar en jefes. También hay fusiones de limpieza, como hacer que Storm haga rebotar su iluminación en Wolverine. Estos dañan a todos los enemigos en un radio determinado. Limpiar fusiones es bueno para limpiar un grupo de enemigos. Finalmente, hay fusiones guiadas, como Iceman y Human Torch disparándose sus poderes entre sí, y luego corriendo y derribando a cualquiera que se interponga entre ellos. Estos son buenos para eliminar enemigos dispersos.