En la tercera y última entrega de la serie Metroid Prime, la Federación Galáctica se pone en contacto con el cazarrecompensas Samus Aran para descubrir por qué una red informática, conocida como la "Unidad Aurora", ha comenzado a funcionar mal. La Federación cree que es obra de su antiguo enemigo, los Piratas Espaciales, y envía a Samus a investigar la situación.
Metroid Prime 3: Corruption es un juego de acción en primera persona que se desarrolla a lo largo de varios planetas. En el camino, Samus se encuentra con miembros de la Federación y otros cazarrecompensas. Samus también se encuentra con muchos viejos enemigos; uno de esos enemigos, Dark Samus, la corrompe con energía Phazon que aumenta sus poderes a través de un PED (Phazon Enhancement Device). Ella puede elegir cuándo usar esta energía, pero el Phazon la matará si se usa por más de un cierto período de tiempo.
El juego se desarrolla en varios mundos en 3D, siguiendo la fórmula tradicional de Metroid de encontrar varias armaduras y mejoras de armas para usar, explorar áreas, luchar contra numerosos jefes y evitar los peligros ambientales. Aunque el juego contiene varias secuencias llenas de acción que involucran potencia de fuego, el enfoque principal del juego sigue siendo el uso de nuevos elementos en varios lugares para descubrir áreas previamente inexploradas.
El control de juego se ha rediseñado para aprovechar las capacidades de Wii. Por ejemplo, los jugadores apuntan con el mando de Wii para apuntar el cañón del brazo de Samus. El accesorio Nunchuk se usa para agarrar objetos; esta habilidad de agarre se puede usar para sacar obstáculos del camino, agarrar el escudo de un enemigo de su agarre o balancearse a través de una brecha. Samus también puede usar la Morph Ball para rodar por espacios pequeños o para escapar de los enemigos; Samus puede incluso saltar mientras está en forma de Morph Ball sin usar bombas. Además, Samus puede llamar a su cañonera para ayudar en las batallas, viajar a otros planetas o proporcionar un punto de guardado móvil.
Otra novedad en la serie es una colección de "Logros", que se pueden desbloquear realizando varias tareas, como matar a una cierta cantidad de enemigos o escanear ciertos objetos. Los Logros también se pueden compartir con amigos a través de WiiConnect24, publicando fotos o desbloqueando otras bonificaciones especiales.