Onimusha 3: Demon Siege es un juego de acción en 3D ambientado en el Japón del siglo XVI y la Francia actual. Después de enfrentarse a Nobunaga en el Templo Honnō-ji, Samanosuke es derrotado en una batalla que sigue entre él y el líder de Genma. Antes de que Nobunaga pueda matarlo, es llevado al París actual, donde pronto descubre que los Genma han invadido la ciudad. Aquí conoce al francés Jacques Blanc (inspirado en el actor Jean Reno) y lo salva de formar un grupo de Genma. Poco después de esta reunión, Jacques es transportado al Japón del siglo XVI. Los dos ahora tienen que encontrar una manera de volver a su propio tiempo y detener a Genma y Nobunaga.
En el juego, el jugador toma el control de Samanoske y Jacques y luego, en ciertas áreas, Michelle (la novia de Jacques). El juego implica principalmente derrotar a una gran cantidad de enemigos normales y jefes. Tanto Samanoske como Jacques pueden absorber las almas de los monstruos derrotados para mejorar sus armas y armaduras. Michelle no se puede actualizar, pero puede absorber almas a través de un collar que luego se puede transferir a Samanoske o Jacques. Samanoske puede usar tres espadas Oni, Jacques tiene tres látigos Oni y una pistola para acabar con los enemigos y Michelle puede usar pistolas y granadas. A veces, los elementos deben recuperarse antes de que el jugador pueda avanzar y, en ocasiones, deben resolverse pequeños acertijos. El Oni le ha encomendado a Tengu Ako que ayude a Jacques y Samanoske y puede transportarse a sí misma y a los artículos entre los dos tiempos diferentes.
El juego presenta un nuevo esquema de control y un motor gráfico completamente en 3D, a diferencia de los gráficos 2D prerenderizados de los dos primeros. La música es una combinación de escritura orquestal de estilo europeo e instrumentos japoneses.