Shin Megami Tensei: Digital Devil Saga 2 es una secuela directa de Digital Devil Saga, y la conclusión de su historia. En el primer juego, los líderes de la tribu de Junkyard estaban luchando entre sí para escalar la Torre Karma y escapar de su mundo siniestro, llegando a la tierra prometida Nirvana. Serph, el líder de la tribu Embryon y el protagonista de la serie, fue el vencedor en su concurso. Él y sus amigos finalmente llegaron a Nirvana, pero resultó ser algo completamente diferente del paraíso que habían imaginado. El sol se ha vuelto negro, petrificando a cualquier persona expuesta a sus rayos, a excepción de los infectados por el virus demoníaco. La Sociedad del Karma son los nuevos gobernantes de la Tierra, que viven en una ciudad protegida por un protector solar gigante. Serph y sus compañeros deben enfrentarse a sus líderes y descubrir la verdad sobre sus propias identidades y los roles que se vieron obligados a desempeñar en sus planes.
La mecánica de juego de la secuela es casi idéntica a la del primer juego. Cuando se enfrentan a demonios encontrados al azar en combates por turnos, los personajes pueden luchar como humanos, usando armas o transformarse en demonios, obteniendo acceso a hechizos y habilidades especiales. El juego agrega una tercera opción a estos dos: los personajes pueden elegir volverse locos, esencialmente deteniéndose en medio de su transformación demoníaca, aumentando en gran medida su fuerza física, pero también reduciendo de manera similar su defensa.
Como en el primer juego, los personajes jugables adquieren nuevas habilidades comprando y aprendiendo Mantras. Para aprenderlos más rápidamente, los personajes pueden devorar enemigos usando habilidades especiales. A diferencia del primer juego, la secuela permite más libertad para elegir qué Mantra comprar, sin estar restringido a varias formas predeterminadas en el campo Mantra. Los mantras están conectados entre sí en una cuadrícula hexagonal, lo que permite avanzar a cualquier mantra adyacente a uno obtenido previamente.